今天主要学习浆细胞骨髓瘤：
定义
浆细胞骨髓瘤（PCM），也称为多发性骨髓瘤（MM），是一种以骨髓为基础、浆细胞多病灶肿瘤性增殖疾病，通常血清和/或尿液中伴随M蛋白，并具有浆细胞肿瘤相关器官损伤证据。几乎所有PCMs起源于骨髓，大多数病例弥散性累及骨髓。其次可能会累及其他器官。该病的临床表现从无症状到具有高度侵袭性。联合临床、形态学、免疫学和放射性特征做出诊断。诊断标准见下表。
流行病学
PCM占恶性肿瘤的1%，占血液肿瘤的10-15%，占血液肿瘤死亡数的20%。在美国，年大约诊断例，死于PCM的患者＞人。PCM在男性中比在女性中更常见，男女比例为1.1：1。黑人群体中的发生率接近白人的两倍。PCM几乎从未发生于儿童，在＜30岁的成人中非常罕见；随着患者年龄的增长，发生率增加，大约90%的病例发生在＞50岁的患者中（诊断时的中位年龄约70岁）。
病因学
慢性感染或其他慢性病引起的慢性抗原刺激以及暴露于特殊毒性物质或放射与PCM的发病率有关。抗原刺激导致的多种良性克隆会诱发恶性转化。大多数患者无可识别的毒素暴露或已知的慢性抗原刺激。几乎所有PCMs患者前身为MGUS。
位置
全身性或多病灶骨髓受累是典型表现，也会发生溶骨损伤和浆细胞病灶性肿块，最常见于活跃造血部位。髓外累及通常是疾病恶化的表现。
临床特征
大多数患者存在PCM相关的终末器官损伤的临床证据，以下述一种或多种形式：高钙血症、肾功能不全、贫血和骨损伤（CRAB）。肾衰竭是由于单克隆轻链蛋白尿引起的肾小管损伤，贫血起因于骨髓替换和肾损伤。骨痛和高钙血症起因于PCM诱导的溶骨性病变和骨质疏松症。其他表现可能包括感染（部分是由于正常免疫球蛋白产生减低）、出血，偶尔会有脊髓受压或外周神经病变引起的神经学表现。体格检查通常无特异性或是非特异的。最常见的为苍白。大约10%的患者可见髓外浆细胞瘤或淀粉样变性病引起的大规模疾病或肝脾肿大。浆细胞浸润引起的皮肤损伤和紫癜罕见。
约97%的病例在尿或血清中存在M蛋白：IgG占50%；IgA占20%；轻链占20%；IgD、IgE、IgM或双克隆＜10%。约3%为不分泌型。血清M蛋白IgG型通常＞30g/L，IgA型＞20g/L。90%的患者多克隆免疫球蛋白减低（小于正常的50%）。其他实验室检查结果包括高钙血症（10%）、肌酐升高（20-30%）、高尿酸血症（＞50%）和低白蛋白血症（约15%）。
成像
约70%的PCM病例X线摄影骨骼检查时存在骨损伤，利用MRI和PET/CT时甚至更多。溶骨性病变最常见（约占骨损伤的70%），但骨骼异常还包括骨质疏松症（占骨损伤10-15%），病理性骨折和脊椎压缩性骨折。最常损伤的位点依次为椎骨、肋骨、颅骨、双肩、骨盆以及长骨。
肉眼观察
整体检查时骨髓缺损明显，充满软的、凝胶状的、鱼肉样造血组织。
显微镜检查
骨髓活检
单克隆浆细胞可能间质性分布，呈小簇状、局灶瘤或弥散成片。间质性和局灶性累及时，骨髓通常保留少量正常造血。弥散性累及时，骨髓成片区域被替换，造血可能会显著减低。早期PCM从间质性和局灶性疾病特征性地进展为弥散性累及的疾病恶化阶段。通常，当浆细胞组成30%的骨髓时，可能诊断为骨髓瘤，尽管少数反应性浆细胞增生也能够达到这个水平。浆细胞肿块替换正常骨髓成分强烈倾向诊断PCM，即使侵占骨髓＜30%。一些病例具有显著的破骨活性。
活检中免疫组化有助于定量浆细胞，证实单克隆性增殖，以及区别PCM与其他肿瘤。CD染色有助于定量浆细胞，克隆性通常利用免疫球蛋白kappa和lambda轻链染色确认。通常可能会利用异常表达抗原如CD56和KIT（CD）染色检测肿瘤性浆细胞。小细胞或淋巴样浆细胞变异型的PCM可能会与小B细胞淋巴瘤或套细胞淋巴瘤混淆，尤其是鉴于这些病例常因出现t(11;14)(q13;q32)(IGH/CCND1)而强表达CD20和/或强表达cyclinD1。
骨髓穿刺
骨髓穿刺涂片中浆细胞的比例从罕见到＞90%不等。骨髓瘤浆细胞可以是与正常细胞无法区别的成熟细胞到幼稚、原始浆细胞以及多形细胞等不同形式。成熟浆细胞通常为椭圆形，核圆形偏位，染色质辐条轮或表盘样，无核仁。通常嗜碱性胞浆丰富，有核周淡染区。小细胞变异型表现为淋巴样浆细胞，嗜碱性胞浆绕核成狭窄边缘，偶见核周淡染区。相反，幼稚形式的核染色质更加弥散，核浆比更高，（常）核仁明显。将近10%的病例存在原始浆细胞形态。一些病例中多核、多分叶、多形浆细胞显著。因为反应性浆细胞罕见核不成熟和多形性，可将此作为肿瘤性浆细胞的可靠标志。骨髓瘤细胞的胞浆具有丰富的内质网，可能包含凝结的或结晶的胞质免疫球蛋白，产生不同的形态，包括淡蓝白色、葡萄样堆积（Mott细胞/桑葚细胞）；樱桃红折光性圆形小体（Russell小体）；染朱红色的富糖原IgA（火焰细胞）；过度堆积的原纤维（类戈谢细胞和沉着病）；以及晶状柱。这些变化并不是PCM的特异性病症；也可见于反应性浆细胞。约5%的PCM骨髓穿刺涂片中浆细胞＜10%。这可能由于骨髓穿刺欠佳或骨髓中PCM常见的局灶性分布。在这种病例中，环钻活检切片有时会观察到大量浆细胞和病灶簇。一些患者可能有必要利用放射定向活检损伤处。
外周血
血液涂片中最显著的特征是缗钱状排列，与M蛋白的量和类型有关。一些病例可见幼红幼白细胞反应。15%的病例在血涂片中发现浆细胞，通常数量少。显著的浆细胞增生伴随着浆细胞白血病。
肾脏
肾小管网眼中嗜酸性物质的聚集造成本周蛋白积聚。在PCM中，肾小管对本周蛋白的重吸收对肾损伤负有很大责任。
免疫表型
流式细胞术显示肿瘤性浆细胞具有单种胞质免疫球蛋白，常缺乏表面免疫球蛋白；特征性表达CD38和CD，但CD38表达信号比正常浆细胞弱，CD信号比正常浆细胞强。与正常浆细胞不同，CD45阴性或表达水平低；95%的病例CD19阴性，CD27和CD81常阴性或表达减低。将近90%的病例中正常浆细胞无异常抗原表达（或仅少量正常细胞表达）。这些抗原包括CD56（存在于75-80%的病例）、CD（60-75%）、CD28（~40%）、KIT（CD；20-35%）、CD20（10-20%）、CD52（8-14%）、CD10以及粒系和单核系抗原（偶见），和干细胞相关抗原（罕见）。利用免疫组化可能检测到MYC表达增加，伴有t(11;14)(q13;q32)(IGH/CCND1)的病例表达cyclinD1，一些病例伴有超二倍体。
关于免疫表型作为PCM预后指示的意义还存在争议。表达CD19、CD28和CD；不表达CD45或KIT（CD）；CD27低表达都与更具侵袭性疾病有关；然而，这些标志都未曾通过多变量分析证实具有独立预后意义。
遗传学图谱
抗原受体基因
IG重链和轻链基因克隆性重排。IGHV基因高载量体细胞高倍突变，无延续突变，与衍生于生发中心后、抗原驱使B细胞一致。
细胞遗传学异常和致癌基因
利用细胞遗传学核型分析，约三分之一的PCMs存在异常，通过FISH则＞90%。同时具有数量和结构异常，包括三体、整个或部分染色体缺失和易位；常见复杂细胞遗传学异常。国际骨髓瘤工作组（IMWG）提出的PCM分子细胞遗传学分类见下表。遗传学分类具有重要的预后指示作用，是PCM风险分级的基础（见预后和预测因子）。
最常见的染色体易位牵涉到染色体14q32上的IGH，出现于55-70%的PCMs。14q32易位累及7种重现性致癌基因：11q13上的CCND1（占16%）、16q23上的MAF（5%）、4p16.3上的FGFR3/NSD2（也称FGFR3/MMSET）（15%）、6p21上的CCND3（2%）、20q11上的MAFB（2%）、8q24上MAFA（＜1%）和12p13上的CCND2（＜1%）。这7种易位共占约PCM的40%，大多数为非超二倍体。其余的PCMs主要为超二倍体（常获得三个或多个奇数染色体3、5、7、9、11、15、19和21），仅少数含上述列出的7种重现性IGH易位的一种。
IGH易位和超二倍体似乎是浆细胞肿瘤发生的早期事件，与相关的其中一个cyclinD（CCND1、CCND2或CCND3）上调相一致。基因表达谱决定了CCND1、CCND2和CCND3RNA表达水平，并利用7种重现性IGH易位的失调鉴定过表达致癌基因的肿瘤。根据易位的模式和cyclinD的表达（TC组），可以将non-IgM型MGUS和PCM分类为不同组，这些组主要基于早期致病事件。所有这些组或其中一些可能代表需要不同治疗策略的不同疾病。另外两种分子分类是基于基因表达谱的肿瘤无监督聚类分析，与TC组相似。然而，它们通常不适用于non-IgMMGUS，因为这些组中的一些是基于MGUS中未发现的进展事件（如增殖）。
利用FISH可以发现将近一半的PCMs存在13号染色体单体或部分缺失。有时一个早期事件（出现在大约35%的non-IgMMGUS），也可以是一个进展事件，尤其是在PCM伴t(11;14)。MYC（和很少量的MYCN）基因座重排出现在将近半数的PCM肿瘤。这些新位置的MYC位于浆细胞特异的超增强子杂乱阵列附近（包括IGH、IGK和IGL超增强子）。有时MYC重排可能有助于non-IgMMGUS发展为PCM，但也可以发生在PCM进展的晚期阶段。大约40%的PCMs中存在KRAS、NRAS或BRAF的互斥激活突变，在某些患者中可能介导non-IgMMGUS向骨髓瘤转化。
其他与疾病进展有关的重现性遗传学改变包括继发性IGH或IGL易位；TP53（17p13）缺失和/或突变；染色体1q获得和1p缺失；导致NF-κB通路活化的基因突变；伴t(4;14)的肿瘤FGFR3突变；CDKN2C、RB1、FAM46C和DIS3失活。DNA甲基化引起的表观遗传学改变也与肿瘤进展有关。
个别患者的骨髓瘤肿瘤细胞常有异质性体细胞遗传学异常，反应了多重亚克隆的出现。肿瘤亚克隆具有NRAS、KRAS或BRAF的活化突变；尽管每种亚克隆仅含有这些突变的一种。这具有重要的治疗意义，因为一种特异性的治疗方法可能靶向一种或多种特定亚克隆，但对其他亚克隆的作用很小或无作用。
尽管遗传学事件似乎在PCM的发生和进展中发挥了重要作用，骨髓微环境在致病和进展中也很重要。细胞外基质蛋白、分泌的细胞因子和生长因子（包括IL6）和/或骨髓基质细胞与肿瘤性浆细胞之间相互作用的结果是影响PCM病理生理学的主要因素。
遗传易感性
与PCM或MGUS有一级关系的人患PCM的风险是普通人群的3.7倍。
预后和预测因子
对于大多数患者，PCM是一种无法治愈的进展性疾病，但新的治疗方法明显改善了生活质量和生存率。生存时间从＜6个月到＞10年不等（中位数：约5.5年）。年龄＞70岁以及那些具有明显的并发症和体质较差的人具有较不利的预后。根据治疗前β2微球蛋白和白蛋白水平，PCM的ISS提出了强有力的生存期预测。采用流式细胞术检测疾病微小残留（MRD）监测治疗效果能够同时预测无进展期和总体生存期，尤其是自体干细胞移植后。
遗传学是一种强大的预后预测器，联合ISS（R-ISS）提供了改良的风险分级。遗传学风险分级主要根据FISH分析结果将病例分为标危组、中危组和高危组。高危组骨髓瘤最重要的遗传学标识是17pITP53序列的缺失和MAF易位t(14;16)和t(14;20)。利用不同基因芯片建立基因表达谱，据此一些高危分子标记可作为PCM预后标识。与增殖相关的基因表达增加是这些预后标记的重要组成部分。当应用于来自不同体系的大量PCMs时，UAMS-70和相关的UAMS-17预后评分以及EMC-92基因标记似乎是最佳的预后基因标记模型。其他报道的不利风险标识包括血清多克隆（未累及）免疫球蛋白减低、乳酸脱氢酶升高、C反应蛋白升高、浆细胞增殖活性增加、骨髓高度取代、原始浆细胞形态和血清可溶性IL6受体升高。
译自WHOClassificationofTumoursofHaematopoieticandLymphoidTissues，Revised4thEdition.
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